Si potrebbe immaginare che pensi, che sia dotata di un istinto di sopravvivenza, ma non è così. È solo una cellula. Tumorale in questo caso da me considerato. Eppure il suo comportamento farebbe sembrare il contrario, che offesa, si difenda. Bisogna partire da un assunto completamente diverso considerando questa alterazione cellulare e la patologia conseguente: il Tumore ha un’instabilità cromosomica continuamente rimescolata che lo fa sopravvivere anche alla chemioterapia. Non sceglie di lottare, ma le sue continue caotiche mutazioni genetiche avvengono di continuo, è nella sua natura come per noi è il respirare. Proprio queste mutazioni lo salvano.

^{Foto d’apertura del NIH-National Institutes of Health – Cellule cancro del colon umano con i nuclei cellulari colorati di rosso e la proteina E-Caderina (ECD) colorata di verde. la E-Caderina è una molecola di adesione cellulare e la sua perdita segnala un processo noto come transizione epitelio-mesenchimale in cui le cellule prendono la capacità di migrare e diventare invasive.}

Volendo riassumere in una frase, è come se il cancro sfruttasse il caos cellulare per resistere alle terapie. Dopo varie verifiche interpellando specialisti e leggendo altre fonti, ho scelto il testo dell’Agenzia Stampa ANSA come primo approccio scritto, proprio per la sua semplicità e il fatto che per prodotto editoriale deve condensare.

L’agenzia ANSA sfrutta un’analogia con il gioco del poker ideata dal professore Stefano Santaguida che ha diretto il gruppo di ricerca su questo tema. Un parallelismo fatto con cognizione di causa e arguzia. A poker si bara, si sceglie di cambiare un numero di carte relativo al punteggio/combinazione che si ha già in mano oppure bluffando facendo credere all’avversario di avere un gioco che in realtà non si ha.

Tutto il “gioco” tra reazioni cellulari e terapie non avviene in forma cosciente, ma il meccanismo di azione-controreazione è simile al poker.

“Il tumore batte la chemioterapia come in una partita a poker, scegliendo le sue carte tra quelle che vengono continuamente rimescolate dall’instabilità genetica causata dalla presenza di un alterato numero di cromosomi nelle cellule: lo dimostra uno studio internazionale coordinato da Stefano Santaguida dell’Istituto Europeo di Oncologia (Ieo) e dell’Università Statale di Milano. I risultati della ricerca, sostenuta anche da Fondazione AIRC, sono pubblicati sulla rivista Developmental Cell”, scrive l’agenzia stampa.

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Il titolo della ricerca è “Le variazioni del numero di copie geniche e l’instabilità cromosomica indotta dall’aneuploidia conferiscono resistenza alla chemioterapia” (leggibile a questo link), dove aneuploidia sta per “Condizione irregolare del numero di cromosomi in cui, a differenza della poliploidia, la variazione è limitata a uno o a pochi elementi dell’assetto cromosomico, per eccesso o per difetto”, come definito dall’Enciclopedia Treccani. La ricercatrice Marica Ippolito è prima autrice dello studio.

Nell’uomo, l’aneuploidia è la causa primaria degli aborti spontanei e porta a gravi difetti dello sviluppo, come quelli presenti nei pazienti con sindrome di Down (trisomia 21). Come evidenziato nello studio, “è importante sottolineare che lo stato aneuploide è altamente prevalente nel cancro e la presenza di cariotipi aneuploidi è correlata alla prognosi infausta del paziente e alla resistenza alla chemioterapia“.

Coinvolti in questa ricerca, il Dipartimento di Oncologia Sperimentale presso IEO, Istituto Europeo di Oncologia IRCCS in via Adamello a Milano, l’Istituto europeo di ricerca per la biologia dell’invecchiamento, Università di Groningen, University Medical Center Groningen, nei Paesi Bassi, l’Institut Curie, Università di ricerca PSL, CNRS, di Parigi, il Dipartimento di Genetica Molecolare Umana e Biochimica, Facoltà di Medicina, Università di Tel Aviv, in Israele e il Dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia, Università degli Studi di Milano, in via Santa Sofia a Milano.

Il documento è stato consegnato a novembre 2020, poi modificato e infine definitivamente accettato per la pubblicazione lo scorso 9 luglio 2021 e pubblicato il 4 agosto scorso.

Quattro i capisaldi dello studio:

• L’instabilità del genoma causata dall’aneuploidia può facilitare la chemioresistenza

• Le cellule chemioresistenti sono caratterizzate da cariotipi ricorrenti

• La resistenza alla chemioterapia è dettata dai cambiamenti nel numero di copie del gene

• La chemioresistenza si ottiene attraverso l’espressione alterata di proteine ​​specifiche

In breve, riassumendo con parole tutte mie sperando di non essere troppo banale, le cellule tumorali non seguono l’ordine stabilito all’interno di un organismo, mutano, acquistano funzione proprie, si moltiplicano aumentando il loro numero dando corpo a masse tumorali, metastasi, il tutto assorbendo sempre più risorse-nutrimento dall’organismo, invadendone i sistemi, mettendo in crisi le funzioni fino a portarlo alla morte: una crescita senza freno e suicida.

La ricerca sottolinea che “gli errori mitotici (ndR: più in basso NOTA 1) portano all’aneuploidia, una condizione di squilibrio del cariotipo (ndR: più in basso NOTA 2) frequentemente riscontrata nelle cellule tumorali. Le alterazioni del numero di copie cromosomiche inducono un’ampia varietà di stress cellulari, inclusa l’instabilità del genoma. Qui, mostriamo che le cellule tumorali potrebbero sfruttare l’instabilità del genoma indotta da aneuploidia e le conseguenti modifiche del numero di copie del gene, per sopravvivere in condizioni di pressione selettiva, come avviene con la chemioterapia. La resistenza ai farmaci chemioterapici è stata dettata dall’acquisizione di cariotipi ricorrenti, indicando che il dosaggio genico potrebbe svolgere un ruolo nel determinare la chemioresistenza. Pertanto, il nostro studio stabilisce un nesso causale tra i cambiamenti guidati dall’aneuploidia nel numero di copie geniche e la chemioresistenza e potrebbe spiegare perché alcune chemioterapie non hanno successo”.

NOTA 1: si riferisce alla mitosi, processo di divisione del nucleo delle cellule per la loro moltiplicazione in organi animali e vegetali.
Nota 2: organizzazione accurata – corrispondenza e allineamento – del contenuto cromosomico di un dato tipo di cellula.

Come descritto dall’Istituto Europeo di Oncologia, l’aneuploidia è presente nel 90% circa dei tumori solidi e nel 75% di quelli ematologici ed è da tempo oggetto di studio del gruppo di Santaguida, prima come bersaglio per colpire il tumore e ora anche come strumento per combattere la resistenza ai farmaci.

Per sperimentare gli effetti dell’instabilità cromosomica sulla proliferazione cellulare in presenza di un agente chemioterapico, i ricercatori hanno esposto cellule tumorali cresciute in coltura a una batteria di farmaci chemioterapici, confrontando i risultati prima e dopo l’esposizione.

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“Abbiamo usato diversi tipi di cellule tumorali in coltura, ottenute da diversi tipi di cancro, tra cui colon, polmone e pancreas – dice Marica Ippolito, prima autrice dello studio e dottoranda in Medicina Molecolare allo IEO – Le cellule sono state continuamente esposte agli agenti antitumorali di routine utilizzati in clinica. Tra le condizioni testate, abbiamo trovato combinazioni che hanno offerto un vantaggio a tali cellule, in termini di sopravvivenza, in circa un caso su cinque”.

Lo studio implica la progettazione di ulteriori strategie nella lotta al cancro fornendo basi di dati in più anche allo studio di vaccini a RNA messaggero (mRNA) indirizzati da circa vent’anni contro il cancro e alla ricerca di quel denominatore che accomuna tutte le cellule tumorali, al di là del loro cambiamento caotico nel corredo genetico, tanto da individuare un bersaglio sicuro con cui colpirle.

“Il nostro lavoro dà un contributo fondamentale alla comprensione delle cause della chemioresistenza – sottolinea il professore Stefano Santaguida, Group Leader del Laboratorio di Integrità Genomica dello IEO e ordinario di Biologia Molecolare all’Università degli Studi di Milano – un rischio che incombe anche sui farmaci anticancro più efficaci. Abbiamo dimostrato che la cellula tumorale è capace di sfruttare la propria instabilità genetica per resistere alle terapie mirate. Questa instabilità è alla base del caos cellulare caratteristico del cancro, che manda in tilt il normale funzionamento della cellula. È come se le cellule stessero continuamente rimescolando le carte”.

“Mettendo continuamente sottosopra il proprio corredo genetico – dice ancora Santaguida – la cellula tumorale, quando viene attaccata da una molecola di chemioterapico può selezionare meglio il suo ‘poker d’assi’, cioè il cariotipo capace di resistere al farmaco. Questo può spiegare perché in alcuni pazienti la chemioterapia a volte non raggiunge i risultati desiderati”.

“L’implicazione clinica della nostra scoperta è molto rilevante – chiude il professore Santaguida – Il nostro obiettivo è inserire l’analisi del cariotipo nello studio del profilo del tumore, che già oggi effettuiamo e che ci permette una cura più precisa. Lo studio paziente per paziente del cariotipo delle cellule tumorali, se confermato in studi preclinici e clinici, potrebbe essere un passo in più verso una medicina più efficace e precisa. Se individuiamo quale cariotipo che provoca chemioresistenza, possiamo capire da subito quale combinazione di farmaci utilizzare per evitare tale fenomeno e fornire trattamenti maggiormente in grado di eradicare le cellule tumorali. I dati della ricerca oncologica mondiale confermano che per trovare la cura del cancro, la pillola magica, dobbiamo conoscere l’intimo della cellula tumorale, vale a dire cosa succede al suo interno a livello molecolare. Il nostro studio va esattamente in questa direzione”.